elsevier

Société Française de Rhumatologie

Les Publications sélectionnées


Revue du Rhumatisme 72 (2005) 162 - 167

Rein et lupus : données récentes

Alexandre Karras *, Frank Martinez

Services de néphrologie et de transplantation rénale, hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Reçu le 10 juin 2004 ; accepté le 29 novembre 2004
Disponible sur internet le 06 janvier 2005


Mots clés : Lupus ; Glomérulonéphrite ; Traitement immunosuppresseur

Keywords: Lupus; Glomerulonephritis; Immunosuppressive treatment


1. Introduction

L’atteinte rénale du lupus est à la fois une des manifestions les plus communes de cette maladie systémique, mais aussi l’une des plus sévères, pesant de façon significative sur le pronostic fonctionnel et vital des patients [1,2].

2. Physiopathologie

Les mécanismes impliqués dans la genèse des lésions histologiques rénales restent aujourd’hui encore l’objet de controverses [3]. Ceci réside en grande partie dans le fait que les lésions élémentaires de la néphropathie lupique sont extrêmement polymorphes. Néanmoins, on reconnaît aujourd’hui trois types de mécanismes possibles : les dépôts intrarénaux (essentiellement glomérulaires), de complexes-immuns circulants ; l’attaque rénale par des autoanticorps reconnaissant des antigènes rénaux ou des antigènes circulants qui se sont fixés sur les parois glomérulaires ou vasculaires ; les microthromboses vasculaires résultant de la présence d’anticorps antiphospholipides.

Dans les deux premiers cas, l’inflammation intrarénale est provoquée par le recrutement des protéines du complément ainsi que de cellules inflammatoires, reconnaissant la partie Fc des immunoglobulines déposées dans le parenchyme rénal.
La caractérisation des cibles antigéniques des autoanticorps impliqués dans la néphropathie lupique a permis de mettre en évidence des autoanticorps pathogènes ayant une réactivité croisée avec des constituants glomérulaires tels la laminine ou les héparanes sulfates [4] ou reconnaissant des nucléosomes fixés sur la membrane glomérulaire [5]. Pour finir, de véritables vascularites intrarénales sont parfois observées, secondaires à des autoanticorps encore mal caractérisés, proches des anticorps anticellules endothéliales ou des ANCA.

3. Épidémiologie

La néphropathie survient chez 30 à 75%des patients lupiques selon les critères utilisés pour définir l’atteinte rénale et le type de population étudiée [2,6]. Dans une analyse rétrospective récente [7], il apparaît que la néphropathie est bien plus fréquente dans les populations asiatiques (70 %) que hispaniques et noires (40–50 %) ou caucasiennes (20 %). Ces mêmes auteurs rapportent que l’âge < 33 ans, le sexe masculin et l’origine ethnique non-Caucasienne sont des facteurs de risque de l’atteinte rénale précoce. La prédisposition à développer une glomérulonéphrite lupique au cours d’un lupus semble influencée par de multiples facteurs génétiques
(polymorphismes du MCP-1, des récepteurs Fcgamma-RIIa et RIII [8], impliquées dans l’élimination des complexes immuns solubles) ou immunologiques (présence d’anticorps anti-ADN, anti-C1q [9]), mais il est très difficile, sur le plan individuel de prévoir l’atteinte rénale.

4. Tableau clinique

La protéinurie est la manifestation la plus fréquente de la néphropathie lupique [1], notée dans 100 % des cas, atteignant le syndrome néphrotique (> 3 g/24 heures) dans 45–65 % des cas. Une hématurie microscopique est notée dans près de 80 % des néphropathies lupiques à un stade ou un autre de l’évolution. La présence de cylindres urinaires signe l’origine rénale de l’hématurie microscopique, ce qui parfois peut permettre d’éliminer une cause urologique telle une tumeur urothéliale.

L’atteinte rénale est souvent précoce, survenant dans les trois premières années d’évolution du lupus systémique. L’insuffisance rénale est néanmoins rarement présente lors des phases initiales de la maladie mais peut survenir dans les années qui suivent et même parfois conduire à l’épuration extrarénale.

Le syndrome des antiphospholipides quant à lui peut être responsable d’hypertension artérielle, parfois maligne, d’occlusion de l’artère ou de la veine rénale, ainsi que de véritables crises demicroangiopathie thrombotique [10]. Cette dernière se manifeste sur le plan rénal par une insuffisance rénale aiguë dans un contexte d’anémie hémolytique mécanique et de thrombopénie, associées à des troubles neurologiques (syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombopénique thrombocytopénique).

5. Arbres décisionnels

La ponction biopsie rénale (PBR) doit être réalisée devant toute suspicion d’atteinte rénale dans la maladie lupique. Celle-ci est évoquée devant une protéinurie à la bandelette urinaire, confirmée par un dosage pondéral sur les urines des 24 heures (protéinurie > 0,3 g/24 heures), en dehors de la période menstruelle ou d’un contexte d’infection urinaire. La présence d’une hématurie microscopique confirmée, non liée à une infection urinaire, est également évocatrice d’une atteinte rénale, signant souvent son caractère prolifératif. Pour finir, l’insuffisance rénale suggérée par l’augmentation de la créatinine plasmatique et confirmée par la diminution de la clairance de la créatinine (< 80 ml/min) justifie une consultation spécialisée en milieu néphrologique pour éliminer une autre cause de néphropathie et discuter l’exploration histologique rénale.

Les anomalies urinaires évocatrices de néphropathie lupique doivent être recherchées au cours de toute poussée de la maladie, tout comme la dégradation de la fonction rénale.Au cours du suivi systématique d’un lupus systémique en période de rémission, nous estimons que la réalisation d’une bandelette urinaire réactive à la recherche d’une protéinurie et d’une hématurie, ainsi qu’un dosage de la créatinine plasmatique doivent être réalisés de façon semestrielle au minimum. La présence d’anomalies histologiques rénales sans anomalie de la protéinurie ou du sédiment urinaire (« silent nephropathy») est rare et de signification incertaine.

La ponction biopsie rénale est un geste simple, dont les risques sont très faibles. Sa réalisation nécessite l’arrêt des antiagrégants plaquettaires et des AINS, interférant avec l’hémostase primaire, le contrôle des tests de coagulation et de la tension artérielle, l’élimination d’anomalies morphologiques sur l’échographie rénale. Elle implique une courte hospitalisation (36 heures) en service de néphrologie et permet d’avoir un résultat histologique en quelques jours.

En résumé, une 1ère PBR doit être réalisée devant la constatation de toute anomalie rénale au cours d’un lupus (protéinurie, hématurie, insuffisance rénale). Une biopsie de contrôle après traitement n’est pas utile dans la majorité des cas, mais un contrôle histologique est souhaitable en cas d’aggravation sous traitement ou de non-réponse au-delà du 3e mois d’immunosuppression.

6. Classification des néphropathies lupiques

La description des différentes variétés histologiques de néphropathie lupique a été entreprise dès les années 1970, avec une première classification OMS en 1974. Depuis cette date plusieurs modifications ont été apportées à cette classification, tout en gardant ses grandes lignes. Cette classification a permis de définir cinq classes de glomérulonéphrite, présentant des caractéristiques histologiques distinctes, des mécanismes physiopathologiques vraisemblablement spécifiques et une gravité différente sur le plan du pronostic rénal.
Elle a permis surtout d’établir un vocabulaire commun pour la description des patients et de leur atteinte rénale, et d’homogénéiser les études cliniques de ces dernières années. Une modification de cette classification a été proposée très récemment par l’Association Internationale de Néphrologie [11], toujours calquée sur la classique classification de l’OMS. Elle propose le maintien de six classes de glomérulonéphrite lupique (GNL), définies selon les anomalies visibles en microscopie optique (MO) ou en immunofluorescence (IF), résumées dans le Tableau 1.

En résumé, les classes I et II sont en rapport avec une atteinte mésangiale pure (hypercellularité, dépôts immuns), les classes III et IV résultent de l’atteinte endothéliale (lésions de la cellule endothéliale, destruction de la barrière capillaire, infiltration par de cellules inflammatoires), la classe V est secondaire à l’atteinte épithéliale ou podocytaire. La classification récente distingue les lésions actives(cotées A), chroniques (C) ou reconnaît l’association des deux (A/C) dans les classes III et IV.

À ces grandes catégories de glomérulonéphrite s’ajoutent des lésions élémentaires surajoutées, séquellaires (fibrose interstitielle, sclérose glomérulaire) ou évocatrices de pathologies associées (microangiopathie thrombotique, vascularite, infiltrats interstitiels). Une mention particulière doit être donnée à la description récente des lésions histologiques rénales qui caractérisent le syndrome des antiphospholipides, souvent associé au lupus systémique [12]. En dehors de la survenue de lésions des gros vaisseaux rénaux (sténose artérielle rénale, infarctus rénaux, thrombose veineuse avec infarcissement rénal), des anomalies caractéristiques des petits vaisseaux
intrarénaux peuvent être rencontrées. On décrit ainsi des lésions de microangiopathie thrombotique, une hyperplasie fibreuse de l’intima, des thrombi intravasculaires avec pa-fois reperméabilisation secondaire, une atrophie corticale sous-capsulaire d’origine ischémique.

Tableau 1

Classification 2004 des néphropathies lupiques [11]

Classe Nom Description
I GNL mésangiale minime Glomérules optiquement normaux, mais dépôts immuns en IF
II GNL mésangioproliférative Hypercellularité mésangiale avec présence de dépôts immuns mésangiaux en IF
III GNL focale Glomérulonéphrite avec prolifération endoou extracapillaire intéressant <50 % des glomérules, avec dépôts immuns mésangiaux
IV GNL diffuse Glomérulonéphrite avec prolifération endoou extracapillaire intéressant ≥50 % des glomérules, avec dépôts immuns
On distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ≥ 50 % des glomérules atteints ont des lésions touchant un segment (S) ou la globalité (G) du floculus glomérulaire
V GNL extramembraneuse Dépôts immuns de localisation extramembraneuse. Ce type de NL peut être associé à une prolifération endo- ou extracapillaire ; on parle alors d’une combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scléreuse Plus de 90 % de glomérules sont détruits, complètement scléreux

L’examen en immunofluorescence doit bien sûr être systématique. Il permet d’éliminer, de confirmer la néphropathie lupique en montrant la présence de dépôts fixant le sérum anti-C1q, d’éliminer certains diagnostics différentiels et de mettre en évidence certains dépôts immuns non visibles en microscopie optique.

Toutes ces particularités font que l’interprétation de la PBR au cours d’une néphropathie lupique reste un exercice très difficile, nécessitant une bonne expérience de l’histologie rénale et surtout une discussion entre cliniciens et pathologistes rénaux.

7. Traitement

La prise en charge thérapeutique des néphropathies lupiques prolifératives a été l’objet de nombreuses études depuis ces 20 dernières années –– transformant le pronostic de cette pathologie –– particulièrement sombre avant l’arrivée des immunosuppresseurs. Les corticoïdes avaient depuis longtemps montré une certaine efficacité dans le contrôle de la maladie lupique et de sa forme rénale mais jusque dans les années 1980 le pronostic néphrologique restait extrêmement préoccupant. Il faut noter qu’aucune étude clinique n’a démontré la supériorité d’une posologie (0,5 ou 1 mg/kg/j de prednisone) ou d’une voie d’administration (PO ou IV) des stéroïdes dans la néphropathie lupique.

Les premières études montrant l’intérêt de l’utilisation du cyclophosphamide (CYC) ont été réalisées par l’équipe du National Institute of Health (NIH), aux États-Unis, dans les années 1980. Leur première étude [13] a démontré que l’adjonction aux corticoïdes oraux de cet immunosuppresseur par voie IV, sous forme de bolus mensuels, améliorait de façon significative la survie rénale des patients. Grâce à cette combinaison thérapeutique, la probabilité d’être en dialyse dix ans après la première poussée de la maladie rénale passait ainsi de 60 à 10 %. Les études ultérieures de ce groupe [14–16] ont démontré que l’utilisation prolongée de CYC IV (30 bolus) avec des stéroïdes, diminuait le nombre de rechutes ultérieures et le risque d’aggravation de la fonction rénale par rapport à l’utilisation de bolus de méthylprednisolone isolés ou par rapport à un traitement plus court par le CYC IV (6 bolus) associé à une corticothérapie. Ces études ont amené à considérer, pendant de nombreuses années, que le traitement idéal de la néphropathie lupique proliférative devait comprendre des stéroïdes à fortes doses et des bolus de CYC pendant plusieurs mois, voire années.

Néanmoins, ce schéma thérapeutique a rapidement montré qu’il conduisait à une toxicité majeure. L’aménorrhée définitive, souvent mal acceptée par des patientes jeunes, était extrêmement fréquente [17] dans les schémas thérapeutiques comprenant plus de 15 bolus de cyclophosphamide (43 % pour les patientes ayant entre 25 et 30 ans, 100 % chez celles qui avaient plus de 30 ans). Ce risque était bien moindre pour les patientes n’ayant eu que six bolus de CYC (12 % pour celles qui ont entre 25 et 30 ans, 25%pour celles qui ont plus de 30 ans). Ce risque semble donc bien corrélé avec la dose cumulée de CYC et l’âge de la patiente au moment où le traitement a débuté. Les autres risques de ces fortes doses de CYC sont les tumeurs vésicales (le risque relatif par rapportà la population générale est de 4 à 37 selon les auteurs), la leucopénie avec les risque infectieux inhérents, les néoplasies hématologiques (lorsque la dose cumulée dépasse les 25 g), mais aussi les dysplasies, voire les cancers du col utérin qui paraissent plus fréquents chez les patientes lupiques et plus particulièrement après ce traitement cytotoxique [15]. Ces données ont donc amené à reconsidérer le traitement de la néphropathie lupique ces dernières années. Il apparaît aujourd’hui que celui-ci doit être décomposé en traitement d’attaque, pour mettre la maladie rénale en rémission, puis en traitement d’entretien, dont le but est d’éviter la rechute
de la néphropathie. Effectivement, la néphropathie lupiqueévolue souvent par poussées successives et on sait que le risque de récidive varie de 10 à 50 % des patients à distance de l’arrêt des immunosuppresseurs ou lors de leur diminution. Ce pourcentage, variable selon les études [18,19], dépend du type de patients, du schéma thérapeutique utilisé, de la définition retenue pour parler de rechute, de la durée d’observation après l’arrêt du traitement.

Les protocoles les plus récents se sont donc intéressés à d’autres combinaisons d’immunosuppresseurs permettant d’obtenir des taux de rémission similaires à ceux obtenus par le schéma du NIH, tout en limitant la toxicité liée aux fortes doses de CYC et en cherchant à améliorer les pourcentages de rechute à distance de la rémission.

Une première option thérapeutique a été récemment proposée par l’Euro-Lupus Nephritis Trial [20].Dans cette étude randomisée, le CYC est utilisé en bolus bimensuels de 500 mg pendant trois mois, relayé par l’azathioprine et associé à une corticothérapie. Ce schéma a été comparé à un protocole de bolus mensuels puis trimestriels de CYC pendant un an au total et a démontré une efficacité comparable à court terme, avec moins d’effets secondaires infectieux et moins de toxicité gonadique.

Une étude américaine récente [21] a testé le même type de traitement séquentiel, en utilisant le CYC IV en traitement d’attaque pendant trois à six mois, suivi d’une traitement d’entretien par azathioprine (AZA) ou mycophénolate mofétil (MMF). Ce nouvel immunosuppresseur a remplacé l’AZA depuis quelques années en transplantation d’organes après avoir prouvé une efficacité supérieure dans la prévention du rejet et commence à peine à être utilisé dans les maladies auto-immunes. Dans cette série, les deux traitements d’entretienétaient comparés à un traitement prolongé par CYC IV. Or, il apparaît que le traitement séquentiel donne des résultats supérieurs au traitement classique, tant en ce qui concerne la survie des patients et l’évolution de la néphropathie (taux
de rémission et de rechute) qu’en ce qui concerne les effets secondaires du traitement. Ces résultats sont préliminairesétant donné une durée du suivi assez limitée, mais confortent la tendance actuelle à limiter l’utilisation du CYC au profit d’autres immunosuppresseurs, moins toxiques au long cours.

Le MMF a également été utilisé comme traitement d’attaque de la néphropathie lupique, dans une autre étude récente, randomisée et prospective [22]. Ce traitement a été comparé à un traitement séquentiel par CYC oral suivi d’AZA pour une durée totale d’un an pour les deux bras. L’efficacité de ce traitement semble comparable à celle du traitement immunosuppresseur par CYC puisAZA, du moins à court terme, mais expose à un risque accru de rechutes à distance de l’arrêt du MMF. Cette étude reste d’interprétation difficile étant donné les particularités de la population étudiée, la courte durée d’utilisation du MMF et l’utilisation de la voie orale pour le CYC dans le bras contrôle. Elle ouvre néanmoins la porte à de nouveaux protocoles utilisant des traitements d’attaque sans CYC, notamment pour des rechutes de la maladie survenant chez des patient ayant déjà atteint une dose cumulée importante de CYC par le passé.

De nouveaux agents thérapeutiques ont été testés ces dernières années, essentiellement dans les formes réfractaires de néphropathie lupiques : agents cytostatiques tels que la fludarabine, anticorps monoclonaux tel que le rituximab (anti- CD20), intensification par CYC à fortes doses, suivi d’autogreffe de moelle. Par ailleurs, les échanges plasmatiques, les immunoglobulines intraveineuses polyvalentes, la cyclosporine ont été proposés par certaines équipes sans avoir encore fait la preuve de leur efficacité. Pour finir, de nouveaux agents biologiques sont actuellement testés dont les molécules CTLA4-Ig (Abatacept) et anti-CD40 l, bloquant la costimulation lymphocytaire ou le LJP394 (Abetimus) qui tolérise les lymphocytes B en se fixant sur les Ig de surface de spécificité anti-ADN natif. Ce dernier traitement a été testé en tant que traitement d’entretien dans la néphropathie lupique lors d’une phase II/III et diminue le nombre de rechutes [23].

En synthétisant les données actuelles sur le traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques prolifératives (III/IV) nous pouvons proposer une stratégie thérapeutique résumée dans le Tableau 2.

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) lupique (également appelée néphropathie lupique de classe V) représente environ 10 % des néphropathies lupiques histologiquement définies. Son pronostic est meilleur que celui des formes prolifératives et on note souvent des rémissions prolongées voire définitives. Classiquement, cette forme de néphropathie lupique n’est pas une indication à un traitement immunosuppresseur [24] et nécessite juste un traitement symptomatique par des agents antiprotéinuriques de type IEC. Néanmoins, l’intérêt du traitement immunosuppresseur dans cette indication n’a jamais été réellement étudié et quelques données récentes suggèrent que l’utilisation de l’association CYC/stéroïdes ou ciclosporine/stéroïdes pourrait conférer un avantage à long terme sur le pronostic rénal. Il faut par ailleurs noter qu’une surveillance rapprochée est indispensable car la GEM peut se transformer en classe IV, ce qui change le pronostic et l’attitude thérapeutique conseillée.

Pour finir, la présence d’une néphropathie au cours d’un lupus, accroît encore plus un certain nombre de risques inhérentsà la maladie elle-même ou au traitement immunosuppresseur. Par exemple, les risques infectieux sont majorés en cas de syndrome néphrotique, le risque cardiovasculaire est plus important en cas d’insuffisance rénale ou de dyslipidémie secondaire à une protéinurie néphrotique, l’ostéopénie plus marquée lorsque à l’ostéoporose cortisonique se surajoute l’ostéodystrophie rénale. L’hypertension artérielle doit bénéficier d’un traitement précoce, visant à la fois à protéger le parenchyme rénal (en privilégiant les médicaments antiprotéinuriques
tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II), mais aussi à réduire le risque cardiovasculaire, particulièrementélevé chez ces patients. Il convient aussi de rechercher et de traiter la surcharge pondérale et le diabète (déclenchés ou aggravés par la corticothérapie), la dyslipidémie chronique (souvent favorisée par un syndrome néphrotique persistant), proposer un antiagrégant plaquettaire chez les patients aux multiples facteurs de risque cardiovasculaires ou un anticoagulant chez ceux qui présentent un syndrome des antiphospholipides ou un syndrome néphrotique sévère (albuminémie< 15 g/l), essentiellement dans le cadre des GEM lupiques. Il faut souvent prévenir l’ostéopénie par une supplémentation vitaminocalcique et traiter l’ostéoporose par des bisphosphonates. La prise en charge thérapeutique du lupus doit être pluridisciplinaire, à l’image de cette maladie touchant souvent plusieurs organes.

8. Pronostic

La néphropathie lupique conduit à l’insuffisance rénale terminale dans 10 à 15 % des cas, et ceci malgré les progrès thérapeutiques de ces dernières décennies [1]. Les facteurs de mauvais pronostic rénal sont multiples. Dans une étude rétrospective française [25], la présence d’une insuffisance rénale ou d’une HTA au diagnostic, la présence d’une GN lupique proliférative (classes III et IV), et une origine ethnique non-caucasienne étaient corrélées à un pronostic plus sombre de la néphropathie lupique. Cette prédisposition ethnique a également été retrouvée dans d’autres études [26,27], corrélée également avec le niveau socioéconomique moyen des populations étudiées. La gravité de la maladie rénale dans la population noire américaine semble en partie expliquée par certains facteurs génétiques tels que le polymorphisme du récepteur Fc-gamma-RIIa. Un autre facteur de mauvais pronostic est la présence d’anticorps antiphospholipides, selon une étude italienne récente [28]. Il n’est pas clair, à ce jour, si la survenue d’une néphropathie lupique aggrave le pronostic vital des patients. Plusieurs observations montrent bien que la maladie lupique s’éteint lorsque la néphropathie conduit à l’insuffisance rénale terminale, avec disparition des signes d’atteinte cutanéo-articulaire ou viscérale. Ceci est d’ailleurs bien reflété dans le fait que les patients lupiques dialysés ont une survie comparable à celle des autres patients dialysés [29]. De façon parallèle, il a été démontré que la récurrence de la néphropathie lupique sur le greffon rénal, après une transplantation restait rare (< 5 %), ce qui suggère que cette méthode de remplacement rénal peut être proposé sans risque à ces patients. Le risque toutefois est plutôt lié aux traitements immunosuppresseurs accumulés avant et après la greffe, avec toutes les complications que cela implique sur le plan infectieux ou néoplasique.

9. Conclusion

Au cours des deux dernières décennies, le pronostic des néphropathies lupiques s’est nettement amélioré. Depuis plus de dix ans, l’ensemble des équipes cherche aussi à définir les traitements efficaces exposants à moins d’effets secondaires. Il est maintenant clair que le cyclophosphamide peut n’être utilisé que quelques mois (3 à 6) dans la majorité des néphropathies lupiques et que le relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil apporte un rapport bénéfice/risque plus avantageux à long terme. Des traitements plus spécifiques et vraisemblablement encore mieux tolérés sont en cours d’évaluation. Toutefois, quels que soient les progrès en matière de traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur, la prise en charge dite « non spécifique » des problèmes associés
aux néphropathies lupiques et à ses traitements est un élément essentiel du pronostic fonctionnel et vital à long terme.


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© SFR - A. Karras, F. Martinez / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 162–167